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心脏手术术后死亡率自年后已大幅下降，但术后房颤和谵妄仍然常见。房颤是心脏手术后最常见的房性心律失常，不但会延长重症监护和住院时间，也会增加医疗费用及死亡率。谵妄预示着不良的认知恢复、功能减退、入疗养院治疗甚至死亡。心脏手术和体外循环激活交感神经系统，触发全身炎症反应，这都会促进房颤和谵妄的发生。右美托咪定（Dexmedetomidine,Dex）是一种中枢α-2受体激动剂，常用于镇静治疗。Dex阻滞交感神经，降低心率及心肌氧消耗；同时也会抑制窦房结和房室结的功能，加上具有抗炎作用，使Dex成为术后房颤的合理预防用药。Dex有抗炎作用并可减少阿片类和苯二氮卓类药物的需求，并保留了接近正常的睡眠结构，这对术后谵妄具有理论上的防治作用。但之前的诸多研究结果均无法有力证实Dex的这两种作用，本文作者进行了相关研究，相关结果在年7月18日发表于Lancet杂志。内容
方法：
本研究为多中心、双盲、平行设计的优效性研究，共有6家医院参与了本研究。入选标准为年龄18~85岁、心率大于50次/分、进行择期体外循环下心脏外科手术的患者。排除标准包括：病窦或W-P-W综合征、房室传导阻滞、对Dex过敏、肝病、30天内房颤史、永久起搏器植入、30天内使用过胺碘酮或Dex、射血分数小于30%或严重心力衰竭、7天内心肌梗死、体重指数超过40kg/m2及48小时内服用过可乐定。
入组患者按1：1比例随机分配至Dex组或生理盐水组，试验药物由不参与研究的助理准备，研究者和临床医生均对分配不知情。术前用药、麻醉方式和体外循医院常规进行。Dex或相同剂量的生理盐水输注时不使用负荷剂量，在切皮前开始以0.1g/(kg·h)速度输注，在体外循环结束时增加至0.2g/(kg·h)。麻醉医生可在必要时降低Dex的剂量以维持血流动力学平稳，同时可决定阿片类药物和苯二氮卓类药物的用量。在手术结束时，将试验药物剂量增加至0.4g/(kg·h)并维持至输注开始后24小时。同样在术后，医师可根据临床表现减少Dex的用量或是使用异丙酚、阿片类及苯二氮卓类药物提供额外的镇静和镇痛，但不能预防性使用胺碘酮。
主要观察指标为收入ICU至术后5天或出院期间的房颤及谵妄。患者在ICU内接受持续的心电监护，并在转入普通病房后每天接受早晚各一次的12导联心电图检查直至术后5天或出院。房颤诊断由对分组不知情的心内科或麻醉科医生得出，诊断标准包括医生临床诊断、自动记录的大于5分钟的房颤及心电图检查发现的房颤。在谵妄评估之前先进行RASS镇静评分，RASS≥-3分后使用CAM-ICU进行谵妄评估。评估由经过培训的对分组不知情的临床医生进行，上午评估在10点之前进行，下午评估晚于5点。护理人员每日也独立进行谵妄评估并记录患者的精神状态。谵妄诊断标准为CAM-ICU量表显示阳性或是护理人员记录的明确谵妄状态。研究的次要观察指标包括术后5天内肾功能变化、术后90天的持续切口疼痛；需要治疗的心动过缓及低血压、中风、心肌梗死、深静脉血栓、肺梗塞、切口感染和死亡也被记录。
结果：
患者入组在年4月17日至年12月6日期间进行。在入组83%的患者后进行了第五次中期分析，由于显示研究药物无效，执行委员会提前终止了研究。最终入组的例患者中，例接受了右美托咪定治疗，例分配至安慰剂组，每组各有两例被排除（图1）。入组患者的基线特征见表1。
在Dex组房颤的发生率为30%，而对照组为34%，Dex对房颤的作用没有显著性差异，相对危险度（relativerisk，RR）为0.91（97.8%CI0.72-1.15;p=0.34）。在试验组有17%的患者发生了谵妄，而对照组为12%，RR值为1.48（97.8%CI0.99-2.23;p=0.,p≤0.为有显著性），见表2。医院数据单独进行的分析以及对年龄、性别、手术方式进行的亚组分析均得出了同样无效的结论（图2）。同时Dex没有对术后肾脏功能以及90天后的切口疼痛产生显著影响。
接受Dex治疗的患者在ICU停留时间更久（中位时间51h，而对照组为47h），临床上需要治疗的低血压在Dex组发生率为57%而对照组为36%。事后分析显示在例发生术后谵妄的患者中有58%发生了显著的低血压，而在例未发生谵妄的患者中仅有44%出现低血压，见表3。
结论：
心脏手术麻醉诱导即开始输注右美托咪定并维持24小时不能减少术后房颤及谵妄的发生。右美托咪定甚至可能加重谵妄的发生（没有达到统计学差异），这可能与其诱发的低血压相关。对于接受心脏外科手术的患者，不推荐以减少房颤或谵妄的目的使用右美托咪定。
点评
右美托咪定因为可减慢心率、延缓传导，被认为可能有预防房颤发生的作用，在一项观察性研究中，使用Dex可使房颤发生率降低26%。但这项研究中使用Dex的决定并非随机，产生了偏倚和混杂因素，同时试验药物剂量和持续时间也不明确。这也是进行本研究的原因。另一项纳入例患者的荟萃分析得出Dex不能降低心脏手术后房颤的发生率，但分析的9项研究中只有1项是以Dex对房颤的作用为主要研究结局。也有研究报导了术后开始使用Dex显著降低了房颤的发生率（36%对比14%），但这项研究中仅88例的样本量使结果缺乏说服力。本研究纳入了9倍的病例数，且有例阳性事件，使结论更有可信度。
Dex对于谵妄的作用已在三类人群中得到评估：重症监护患者、接受非心脏手术的老年患者以及接受心脏手术的患者。在重症患者的研究中，相对于异丙酚和苯二氮卓类药物，Dex可降低谵妄发生率。需要重症监护的患者谵妄发生率通常高于外科术后患者，可能因为气管插管时间更长以及监护室医疗环境更易引起谵妄。对于非心脏手术，有报道称谵妄的发生率为12%，这与本研究的结论相近。在纳入例患者的荟萃分析中，Dex将谵妄发生率降低了54%，。但在本研究中，Dex不仅没有降低谵妄发生率，接受试验药物的患者谵妄发生率没有降低，反而略有升高（17%对比12%），这样的结论出乎意料，可能是由于药物诱发的低血压造成。
本研究也存在一些局限性。首先麻醉方式未严格控制，文中未提到麻醉深度监测和镇静深度监测，也未记录除右美托咪定外其他麻醉药的用量，在试验组，若不相应减少其他麻醉药的用量，或者出现低血压后再减少其他麻醉药的用量，势必会使麻醉加深，而导致低血压发生率增加，而深麻醉、脑电图爆发抑制和低血压都与术后谵妄发生增加有关。其次，尽管由经过培训的医生每天进行两次谵妄评估，再加上护理人员每天一次的评估，一些细微的认知损害还是可能被忽略。最后，本研究使用了相对低的Dex剂量。
在高龄心脏手术患者，谵妄依然是一个未解的医疗难题，值得大家进一步研究探讨，相对于使用一种药物，可能围手术期精细化的医疗护理、多模式干预更为有效。
（翻译任云；审校郭克芳）
主要参考文献：
AlparalanT,AndraD,StevenL,eral.Dexmedetomidineforreductionofatrialfibrillationanddeliriumaftercardiacsurgery(DECADE):arandomizedplacebo-controlledtrial.TheLancet.,():-.
（仅供医学专业人士参考）
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