作者：王春蓉，王越夫，医院麻醉科
心脏外科手术患者围术期急性左心功能不全发生率为20%，死亡率约为3.4%。心脏手术时，一过性钙超载导致的心肌细胞对Ca2+敏感性下降，氧自由基大量生成等因素是造成心肌顿抑、收缩和舒张功能同时受损、低心输出量综合征（lowcardiacoutputsyndrome，LCOS）的共同原因。左室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）正常的患者心脏手术后死亡率为2%，而LVEF＜40%的患者术后出现LCOS的风险高，死亡率约为13%～24%。
左西孟旦是一类新型正性肌力药，通过钙增敏作用增强心肌收缩力的同时，激活血管平滑肌细胞膜上的K+敏感性通道KATP，舒张全身动静脉，降低心脏前后负荷、肺血管阻力、全身血管阻力等发挥作用，年欧洲心脏病学会（Europeansocietyofcardiology，ESC）将其作为Ⅱa类、C级药物推荐使用。有研究提示，无论患者术前是否伴有心室收缩功能不全，使用左西孟旦后，术后死亡率均下降，且术前LVEF＜40%的患者受益更多。本文就左西孟旦在成人心脏外科围术期中的应用情况和临床研究进展作一综述。
1.左西孟旦的心机保护机制
改善心肌收缩和舒张功能：左西孟旦与肌丝纤维上肌钙蛋白C的疏水N端结合，增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，稳定两者之间的构象，且作用强度呈Ca2+浓度依耐性，收缩期心肌细胞内Ca2+浓度升高，心肌收缩力增强；舒张期Ca2+浓度降低，亲和力下降，改善心室舒张功能。
减少心肌梗死面积：左西孟旦激活心肌线粒体膜上KATP，降低线粒体外Ca2+内流所需的跨膜驱动力，减少缺血－再灌注损伤时的钙超载，并缓解后者引起的氧化应激反应，发挥缺血预处理作用，可使心肌梗死面积减少90%。
扩冠作用：在猪的离体心脏，左西孟旦可激活冠状动脉血管平滑肌上KATP和对Ca2+、电压敏感的K+通道，激活冠状动脉内皮细胞上eNOS致NO增加，扩张冠状动脉并降低管腔内压力，增加心肌供血供氧，增加冠状动脉血流量，减少心肌细胞凋亡。
相关研究提示，对于失代偿性心力衰竭患者，分别持续24h泵注左西孟旦或安慰剂后，第5天发现左西孟旦组BNP、IL－6下降的百分比均较安慰剂组明显。左西孟旦可抑制脂质过度氧化产物的释放，下调血清BNP、炎性因子、Fas-Fas配体系统的水平，上调抗炎因子IL－10水平，具有抗炎、抗凋亡、降低氧化应激反应和神经激素反应的作用，甚至左西孟旦在降低神经激素反应方面优于多巴酚丁胺。
抑制Ⅲ型磷酸二酯酶：左西孟旦可抑制Ⅲ型磷酸二酯酶，从而减少cAMP的分解，但只有高剂量的左西孟旦才能发挥此作用聚集cAMP，低剂量和临床治疗剂量时仍主要表现为钙增敏作用。
2.左西孟旦的使用方法
左西孟旦半衰期短，仅1～1.5h，血浆蛋白结合率为95%，经肝、肠代谢为OR-和OR-，OR-无作用，而OR-结构、功能与左西孟旦相似，半衰期近77h。术中静脉泵注左西孟旦24h，术后第4天OR-浓度达到高峰，药效持续7～9d。根据其药理学特点，建议在术前24h便开始使用左西孟旦使其尽早达到峰值浓度，发挥药物预处理作用。一般负荷剂量为6～24μg/kg，持续输注速度为0.～0.2μg·kg－1·min－1；为避免负荷剂量引起血压骤降，冠状动脉缺血加重和心律失常，可不使用负荷剂量，或同时配合使用其他正性肌力药物和升压药物。
根据患者状况，左西孟旦可适当与其他药物联用，与硝普钠联用，可明显改善行冠状动脉旁路移植术的患者的左室收缩舒张功能，提高LVEF；与多巴酚丁胺联用，可明显改善术前LVEF＜30%的患者在围术期中的每搏输出量，效果优于米力农与多巴酚丁胺联用。
3.左西孟旦围术期的作用
血流动力学改善作用：冠状动脉旁路移植术围术期中，LCOS的发生率为3%～14%，若术前存在左室功能不全，风险增加1倍。Anastasiadis等研究了32例LVEF≤40%的心脏手术患者，术前1d分别给予实验组和对照组以0.1μg·kg－1·min－1的速度持续泵入左西孟旦或安慰剂，术后第7天的超声提示，左西孟旦对LVEF的改善效果明显优于安慰剂，虽两组患者在ICU停留时间和住院时间差异无统计学意义，但实验组无不良事件发生，而对照组有3例发展为急性肾功能衰竭，其中1例中风，2例死亡。
Gandham等随机对照双盲研究60例行二尖瓣成形或置换术的患者，术前实验组与对照组的瓣膜面积分别为（0.99±0.15）cm2和（1.03±0.16）cm2，心指数、中心静脉压、体循环阻力指数无明显差异，心肺转流结束后，分别静脉泵注左西孟旦和多巴酚丁胺，术后24和36h，实验组心指数明显高于对照组，术后30min、6和12h中心静脉压、体循环阻力指数明显低于对照组。Jarvel等证实对于严重主动脉瓣狭窄伴左室肥厚患的患者（室壁厚度＞12mm），全麻后以0.2μg·kg－1·min－1的速度持续24h泵注左西孟旦，可避免术后心功能进一步恶化。
Freixa等回顾性地纳入行经导管二尖瓣闭合术（MitralClip）伴术前LVEF＜50%、二尖瓣反流程度严重的患者25例，其中左西孟旦组13例，输注药物的速度为0.01μg·kg－1·min－1，术后左西孟旦组未发现有患者出现LVEF或血流动力学恶化，但非左西孟旦组有4例（约33%）出现上述情况。将左西孟旦用于心脏手术中，增加心肌收缩力而不增加氧耗，扩张冠状动脉增加心肌灌注，扩张外周血管而降低心脏前后负荷、增强外周组织灌注，从而改善血流动力学并防止术后心功能进一步下降。
Wang等回顾性纳入行左冠状动脉起源于肺动脉矫治术伴术前LVEF≤40%的患儿40例，其中左西孟旦组20例，麻醉诱导后连续24h输注该药物，术后第7天发现左西孟旦组内心功能的改善效果较非左西孟旦组明显。
用于肺动脉高压患者：目前关于左西孟旦在伴有肺动脉高压的心脏手术患者中的临床研究相对较少。Guerrero-Orriach等前瞻性观察研究纳入27例术前存在右室功能不全合并肺动脉高压的高危患者，心脏手术前1d输注左西孟旦预处理，术后不仅右室功能得到了改善，右室直径由（4.23±0.7）mm缩小至（3.45±0.6）mm，肺动脉压力也由（58±18）mmHg降至（42±19）mmHg。
相关病例报道发现，两例需行换瓣手术的老年患者术前均出现肺动脉收缩压重度升高，分别为mmHg和95mmHg，预测术后可能出现脱离呼吸机困难，因此麻醉诱导后，便开始静脉输注左西孟旦，术后24h监测发现两例患者的肺循环阻力指数均明显降低，分别为dynes·cm－5·m－2vsdynes·cm－5·m－2和dynes·cm－5·m－2vsdynes·cm－5·m－2。左西孟旦改善肺循环的作用不仅可以增加左室心肌收缩力，减少肺血流淤积程度，更重要的是，它可激动肺血管平滑肌上的KATP通道，降低肺血管对Ca2+的敏感性，从而降低肺循环阻力。
减少LCOS的发生：LEVO-CTS研究纳入了例LVEF＜35%的患者，术前24h随机接受左西孟旦或安慰剂治疗，第1小时内的泵注速度为0.2μg·kg－1·min－1，接下来的23h内为0.1μg·kg－1·min－1，规定若术后出现如下四项之中的一项便可被定义为LCOS:术后5d内需使用机械辅助装置支持、术后连续两次测量CI均＜2.0L·min－1·m－2、术后有一次测量心排量低（或有低心排的证据）且同时需两种或两种以上正性肌力药支持超过24h。
术后发现左西孟旦组LCOS的发生率明显低于安慰机组（18.2%vs25.7%）；且将术后24h仍需正性肌力药支持的人数对比，左西孟旦组也明显少于安慰剂组（54.9%vs62.7%）。分析其原因为术前便开始预防性地输注左西孟旦，从而发挥了其药物预处理作用。但LICORN研究得出左西孟旦在改善术后LCOS方面与安慰剂比较并无明显差别，可能是由于麻醉诱导后才开始输注左西孟旦，该药物预处理时间不够，当心肌遭受损伤时，线粒体膜上KATP通道未被完全激活从而不能充分发挥心肌保护作用。
肾脏保护作用：心脏手术患者术后急性肾损伤发生率为45%，死亡率升高60%～90%，ICU停留时间明显延长。左西孟旦使心输出量增加，激动平滑肌上KATP使肾动脉（尤其是肾入球小动脉）、肾静脉扩张，减少肾小管的缺血－再灌注损伤，逆转血管紧张素Ⅱ引起的肾小球系膜细胞收缩从而增加肾小球滤过面积，以上作用均增加肾血流灌注量和肾小球滤过率，降低血浆肌酐水平。动物实验证明，左西孟旦的抗炎抗凋亡的肾脏保护作用至少与伊洛前列素相当。
Levin等研究表明，对于心脏术后出现LCOS的患者分别使用左西孟旦和多巴胺，左西孟旦组的急性肾功能衰竭发生率比多巴胺组低16%。一项纳入13个随机对照试验，共计例患者的Meta分析证明，围术期使用左西孟旦可降低术后急性肾功能衰竭和肾脏替代治疗的发生率。
终末期肾功能衰竭患者，左西孟旦及其代谢产物易蓄积，半衰期延长1.5倍，血浆最大峰值浓度升高2倍。左西孟旦的剂量大小与肾功能改善情况之间的关系仍需进一步探究，尤其是对于术前便有肾功能不全的患者。
左西孟旦对术后死亡率的影响：左西孟旦对心脏手术后死亡率影响的临床研究较少，且最近的几个研究认为其对死亡率的改善无明显作用。Grieshaber等回顾性研究例心肺转流心脏手术患者，术前LVEF≤35%，就术后30d短期死亡率而言，左西孟旦组为16%，对照组为21%，但差异无统计学意义（P=0.37）。左西孟旦在改善长期生存率方面也无明显作用，对CABG、瓣膜手术、两者联合手术分别进行亚组分析，未发现左西孟旦可以改善某一类型手术的术后长期生存率。LEVO－CTS研究中，左西孟旦与安慰剂组的术后30d死亡率分别为3.5%（15/）和4.5%（19/）（P=0.45），术后90d死亡率分别为4.7%（20/）和7.1%（30/）（P=0.12），认为左西孟旦并不能改善心脏手术的术后死亡率。
CHEETAH研究在已纳入例心脏手术后患者时，发现左西孟旦不能降低术后30d死亡率，提前终止了该研究。因此，需要更多更大型的临床研究来探索左西孟旦是否可以改善术后的短期和长期死亡率。
4.左西孟旦的不良反应
常见不良反应有低血压、心动过速、肝损伤、头痛或偏头痛、红细胞压积下降、血钾降低、尖端扭转性心律失常等，其中前三者常作为临床研究招募患者时的排除标准。LIDO研究指出，红细胞压积下降的原因为左西孟旦的血管舒张作用致血液被稀释。有报道，左西孟旦用于瓣膜手术，术后出血量和心包填塞发生率升高。
最新的大型前瞻性临床研究并未发现左西孟旦可以增加术后房颤、室速、室颤等心律失常和低血压的发生率。但基础研究指出，左西孟旦诱发房颤的原因为缩短动作电位时程和不应期，从而导致心房组织活化和电回路活动增强。在LEVO－CTS研究中，左西孟旦组约6.1%的患者因输注药物后出现低血压而退出试验，但该人数与安慰剂组比较并无明显差别。
5.小结
左西孟旦作为钙增敏剂，具有改善心肌收缩和舒张功能的双重效应，将其尽早用于心脏外科围术期中，代谢产物OR-浓度可提前达到峰值，发挥药物预处理作用，优化患者围术期的血流动力学，防止LCOS引发的一系列并发症，减轻术后肾损伤，但是，左西孟旦对术后死亡率的影响仍值得进一步探讨。
来源：王春蓉,王越夫.左西孟旦在心脏外科围术期中的研究进展[J].临床麻醉学杂志,(07):-.
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