作者：Mike.huiDr.庄
临床研究小贴士：心血管研究终点的选择年12月，美国心脏病学院（ACA）/美国心脏协会（AHA）已确立了临床研究中心血管终点的重要定义和数据标准。心血管终点定义为：心血管原因导致的死亡（而不是非心血管原因或未确定的其他原因）、心肌梗死（MI）、因不稳定型心绞痛住院、短暂性脑缺血发作（TIA）、卒中、心力衰竭事件、经皮冠脉介入治疗、外周血管治疗以及支架血栓形成等。
例如，评价心血管治疗安全性的研究中，常评估“因不稳定型心绞痛住院”这一结局，但是这必然会涉及对导致住院症状的最可能病因的主观评估。为明确这种结局确实是由于心血管缺血，结局的定义必须包括存在ECG异常，如存在ST段偏移、ST段改变的形态（水平或压低vs抬高）以及偏移的幅度。
在心血管临床研究中，疗效指标通常分硬指标、中间指标及其他指标三大部分。
硬指标：即主要终点，通常包括心血管病死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、全因死亡、心衰住院、心脏性猝死、需要PICA/CABG、终末期肾病、肾移植等。观察这类指标的临床研究所需样本量大，耗时长，费用高，研究难度较大。但这些指标能直接反映患者是否受益。
中间指标，又称替代指标，通常包括：血压、血脂、左室肥厚、左室射血分数、动脉粥样硬化程度、各种心律紊乱的发生率，新发生糖尿病、蛋白尿、血肌酐升高、脑钠肽、高敏感Ｃ反应蛋白等。观察这类指标的临床研究需要的病例相对较少，观察周期短，易测定。不能直接测定临床效果，可以间接反映临床的效果评价。
近年来，随着众多新药、新医疗技术的发展，一系列大型临床研究去探讨其安全性及有效性。
然而，不同的研究终点，往往结果存在差异。
在心血管的临床研究中，出现全因死亡率和心血管死亡率的结果差异，难以解释其潜在原因，更不清楚该如何评价研究结果。
冠心病作为全球主要的疾病负担之一，冠状动脉搭桥术(CABG)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)都发展了几十年，
然而，其对预后的影响依然存在巨大的争议，主要原因在于众多大型随机对照试验(RCT)关于全因死亡率和心血管死亡率的结果存在差异。
年《Lancet》发表了SYNTAX试验的10年随访结果，结果显示：CABG和PCI在三支病变或左主干病变患者中全因死亡率无差异，但CABG组的心血管死亡率较低。
值得注意的是，同样是发表于年的EXCEL试验的5年研究结果显示：CABG和PCI在左主干病变患者中心血管性死亡率无显著差异，但CABG组的全因死亡率较低。
这一研究结果发表在权威医学杂志《NewEnglandJournalofMedicine》。
SYNTAX试验和EXCEL试验的样本量都接近人，人群均为左主干病变或者三支病变的冠心病患者，随访时间都较长（5年），可最终结果却并不一致。基于两个大型RCT的研究结果，我们不得不思考，应该选择全因死亡率还是心因性死亡率去评估CABG和PCI的预后？
首先，我们先了解一下什么是心血管死亡：指因心脏疾病或损伤而引起心功能障碍或衰竭所导致的死亡。
心脏疾病或损伤包括心外膜、心肌、心内膜、冠状动脉系统和传导系统的各种病变、以及严重损伤等。
常见原因包括心源性休克、心力衰竭、支架血栓形成、出血、冠状动脉夹层、恶性心律失常和心源性猝死等。
选择心血管死亡评价预后，理所当然的认为更加合适，因为治疗手段主要干预了心脏冠脉系统，但是，治疗手段是否存在潜在机制影响非心脏性病变并不能排除。
如果选择全因死亡评估预后的话，由于纳入了非心脏性事件，可能会稀释治疗效果，其次可能引入偏倚。
关于这一问题，有学者对CABG、PCI后的死亡原因进行了分析“OverallandCause-SpecificMortalityinRandomizedClinicalTrialsComparingPercutaneousInterventionsWithCoronaryBypassSurgery:AMeta-analysis”，并将研究结果发表在《JAMAInternalMedicine》。
该研究的结论是：与冠状动脉搭桥术相比，经皮冠状动脉介入治疗后5年的全因死亡率、心血管死亡率和非心血管死亡率均较高，支持将全因死亡率作为心肌血运重建试验的研究终点。
事实上，该研究关于全因死亡率与心血管死亡率的结果并不稳定，结果仅在使用固定效应模型分析时存在统计学差异，随机效应模型分析并无差异，而且研究间存在一定的统计学异质性。
反而，在分析非心血管死亡率时，结果是相对稳定的。不管是使用固定效应模型分析还是随机效应模型分析均有统计学差异，且研究间统计学异质性极低。
这一结果，更加说明了CABG、PCI术后可能存在潜在的非心脏性机制影响非心血管事件的发生。
作者关于非心血管死亡率的差异上提出了两个可能的原因：
（1）双重抗血小板疗法可能与非心脏相关死亡有关；
（2）由于证据不足或者误判，将心脏性死亡编码为非心脏性死亡。
基于这些原因及结果，作者提出应该使用全因死亡率作为冠脉血管重建的主要研究终点。
实际上，之前有研究发现，CABG在一定程度上可以降低非限流性病变导致的梗死，而PCI只着眼于限流性病变导致的梗死，这可能在一定程度上印证了本研究的结果。
在心血管临床研究中，大部分研究对全因死亡和心脏性死亡终点的探讨，结果往往是一致的，毕竟心脏性死亡是当前的主要死亡原因之一。
但是，当结果存在矛盾时，全因死亡作为主要终点可能会更全面的评估干预或者暴露因素的影响，因为不能排除是否存在一些未知的机制可能影响非心脏性事件的发生，或者可能存在对结果的误判，而是否死亡是不会误判的，并且是真实存在的准确事件。
Referances1.ThuijsDJFM,KappeteinAP,SerruysPW,etal;SYNTAXExtendedSurvivalInvestigators.Percutaneouscoronaryinterventionversuscoronaryarterybypassgraftinginpatientswiththree-vesselorleftmaincoronaryarterydisease:10-yearfollow-upofthemulticentrerandomizedcontrolledSYNTAXtrial.Lancet.;():-.2.StoneGW,KappeteinAP,SabikJF,etal;EXCELTrialInvestigators.Five-yearout
