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作者：魏培坚1,2，郭惠明2
单位：1.汕头大学医学院；2.广东省心血管病研究所心医院（广东省医学科学院）
提要
术后心房颤动（postoperativeatrialfibrillation,POAF）是外科术后最常见的心律失常，尤其是在心脏外科术后。大约35%的心脏手术患者发生POAF，并在术后第2天达到高峰。而POAF的病理生理尚未完全明了，但有关POAF与炎症反应的关系的相关资料越来越多。心脏手术本身就是炎症的主要来源。除体外循环（cardiopulmonarybypass,CPB）设备等产生较大的异物表面外，它还可引起严重的外科创伤、缺血再灌注损伤，从而引起炎症反应。POAF会导致住院时间的延长和手术死亡率的升高。本文就炎症反应与心脏外科术后发生心房颤动（atrialfibrillation,AF）的关系和预防及治疗策略进行综述。
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引言
术后心房颤动（postoperativeatrialfibrillation,POAF）是外科手术后最常见的心律失常。POAF的发生率因手术类型不同而不同。在未选择的≥45岁患者中，有3%发生心房颤动（atrialfibrillation,AF），但在胸外科手术中AF的发生率要高得多（30%）[1]。心脏手术后这一比率更高，高达40%[2]。POAF患者平均需要额外的至医院治疗费用，在重症加强护理病房（ICU）多待12~24h的延长时间，医院多住额外2~5d[3]。POAF可能不是导致这些不良结果的直接原因，但可能是导致心脏手术后其他疾病发病率和死亡率增加的原因之一。
但是POAF的病理生理尚未完全揭示。传统上认为AF与心房不应性改变、心房传导减慢和（或）心房激发小波的折返有关。现在有关AF与炎症关系的研究越来越多。心脏外科手术本身就是炎症的主要来源，它可引起严重的外科创伤、缺血再灌注损伤和使用体外循环（cardiopulmonarybypass,CPB）设备等产生较大的异物表面，从而引起炎症反应。而关于POAF的治疗方案有大量的文献，其中也有与减轻CPB中炎症激活有关的策略。因此，本文就心脏外科POAF与炎症反应的关系进行综述。
2心房颤动与炎症反应
2.1心房颤动的危险因素与炎症反应
与AF有关的主要心血管危险因素和疾病也与炎症有关。这些因素包括原发性高血压（高血压）、充血性心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）和糖尿病。事实上，越来越多的证据表明，这些危险因素至少在一定程度上是通过炎症和氧化机制促进AF的发生、发展。具体来说，炎症和氧化应激是高血压形成过程中内皮功能障碍和动脉损伤的关键机制。血管紧张素Ⅱ是高血压血管收缩的主要介质之一，可诱导促炎细胞因子的产生并激活免疫细胞。在心力衰竭中，除了血流动力学和神经激素的改变外，一些免疫炎症失调还参与了心室功能障碍和纤维化的进展，以及其他适应性不良的反应。因此，在这种情况下，这些炎症途径可能促进AF的发生。
有AF的患者冠状动脉疾病的患病率增加。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，除缺血致心律失常外，还可促进AF的发生。事实上，流行病学证据将AF与动脉粥样硬化负荷指标如颈动脉内膜中膜厚度、踝臂指数、冠状动脉钙化等与无心房缺血直接效应的因素联系在一起[4]。此外，炎症和氧化应激似乎在肥胖患者的AF和其他代谢紊乱如糖尿病的发病机制中起着关键作用。糖尿病与心房电重构和心房结构重构有关[5]，而炎症似乎是中心介质[6]。
慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是AF的一个新的危险因素。COPD与炎症、氧化应激、血流动力学异常、缺氧、高碳酸血症和自主神经失衡有关，同时这些过程促进心房电重构和心房结构重构。事实上，与慢性阻塞性肺病相关的交感神经过度驱动、全身炎症和氧化应激以及降低血氧饱和度，似乎对促进COPD患者的AF发生起着重要作用[7]。另一方面，AF患者的COPD病情又与AF进展、复律成功、导管消融后AF复发、心血管疾病和全死因死亡率的增加有关。因而，炎症反应可能通过直接参与AF的发生、发展，也可能通过引发AF的危险因素如心血管疾病、代谢性疾病和COPD等基础疾病促进AF的发生。
2.2心房重构与炎症反应
早期组织学研究表明，即使在所谓的“孤立性AF”患者中，也有2/3的患者存在与心肌炎相适应的局部心房炎性浸润[8]。而越来越多的证据表明炎症介质促进心房结构重构和电重构：其潜在机制包括心房纤维化、缝隙连接调节和胞内钙处理异常[9]。这些异常增加了心房异位活动，减慢了心房传导，抑制了心房冲动的传播，促进了折返。事实上，全身炎症与心内膜和内皮炎症以及心房重构有关。几种炎症介质似乎参与了心房电重构和心房结构重构[10]。肿瘤坏死因子（tumournecrosisfactor,TNF）、白细胞介素（interleukin,IL）-2和血小板衍生生长因子（platelet-derivedgrowthfactor,PDGF）调节肺静脉钙稳态及诱发异常触发与缩短心房动作电位时程[10]。此外，这些因素以及髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）和热休克蛋白（heatshockprotein,HSP）导致心房纤维化、连接蛋白调节失调、细胞凋亡和肌溶解，导致传导减慢和传导异质性增加[10]。再者，炎症细胞因子激活转录因子（NF-kB），进一步促进导致纤维化、凋亡和心肌细胞死亡的炎症反应。
2.3心房颤动中的炎症标志物
炎症指标水平与AF的发展、持续性、AF的严重程度、复律后的复发、持续性AF电复律的成功、AF消融后窦性心律的维持以及相关的血栓前状态有关。一些Meta分析表明，特定的循环炎症标志物，如较高浓度的C-反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）和IL-6，在普通人群和接受心脏手术的患者中与更大的AF风险有关，以及与心脏电复律或消融后AF复发有关[11]。
应该强调的是，在大多数已发表的研究中，只有炎症标记物和AF之间的关联已经被报道，因此因果关系仍然不清楚。在一项包括单纯性AF患者的较早的研究中，研究表明CRP是一个系统性炎症的典型标志，与AF本身无关，而是与潜在的心血管疾病有关[12]。与这一假设相反，Marcus等[13]证明AF的病史不影响CRP和IL-6浓度，而抽血时AF的存在决定CRP和IL-6浓度的升高。此外，作者还发现AF会导致心脏炎性细胞因子的隔离。为了支持AF诱导炎症反应的假设，Kallergis等[10]指出窦性心律的复律和维持导致CRP浓度逐渐降低[14]。此外，CRP和TNF等炎症标志物的增加似乎与AF的负荷和持续有关。
总的来说，AF可能促进炎症，但炎症也可促进AF，从而进入恶性循环[10]。目前大多数的研究已研究得出的结论是炎症反应与AF的关联，而不能确定具体的发病机制和因果关系。
3心脏外科术后心房颤动与炎症反应
POAF的病理生理尚未完全揭示。传统上，AF可与心房不应性改变、心房传导减慢和（或）心房激发小波的折返有关。已经有人提出，发生POAF的患者在手术前可能已经有了这种心律失常的电生理底物。多项术后因素可触发AF。在接受心胸手术的患者中，术中创伤本身、心脏操作、伴或不伴心包炎的局部炎症以及术后心室顿抑引起的心房压力升高都可能导致不应性改变和（或）局部激发小波折返。在所有外科患者中，AF也可能与特定因素有关，例如术后使用儿茶酚胺直接心脏刺激，或由血容量丧失、贫血、疼痛，发烧和低血糖、高血糖引起的反射交感神经激活。也有证据表明，全身和局部炎症可能在POAF的发病机制中起作用[15]。
而心脏手术本身就是炎症的主要来源。心脏手术是激活全身炎症反应的主要因素。基础心脏状况如冠心病、二尖瓣狭窄或反流，是术前炎症能力的主要来源。但主要炎症反应是在术中激活。手术中，心包破裂会引起心脏周围的局部炎症和心包液体积的增加[3]。术后心包液是高氧化的，包含血液，溶血血细胞，血红蛋白和能反映白细胞和血小板的激活的高水平炎症标记物（图1）[16]。心肌本身也会产生促炎症分子，这些分子会导致局部炎症，并直接改变心脏功能[17]。
心包间隙的炎症导致心肌细胞凋亡和电活动改变，从而使异源动作电位和心律失常形成和传播[17]。动物模型显示心房炎症的程度与POAF的发生率直接对应[18]。炎症细胞与心脏组织的接触可能在POAF的发病机制中起作用，尽管确切的机制尚未阐明。
此外，CPB是心脏外科不可缺少的工具。它应用人工管道将人体大血管与人工心肺机连接，从心脏引出血液，通过充氧器充氧，过滤并泵入主动脉。但是，当血液进入CPB的回路时，炎症反应就会被触发。CPB激活血液成分和免疫系统。当免疫系统被激活时，细胞因子的释放始于IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α和趋化因子。趋化因子，补体C5a和白三烯B4激活白细胞[19]。活化的白细胞再次释放细胞因子，全身炎症反应开始。炎症反应的激活刺激补体活化和中性粒细胞聚集，导致蛋白质水解酶的释放以及开始产生活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）和造成组织损伤。补体系统、白三烯和缓激肽增加血管通透性，从而间接引起组织水肿。心脏手术期间，随着CPB时间的延长，炎症反应、组织水肿和细胞损伤成比例增加。
CPB开始后，经低温和主动脉阻断后，心脏开始缺血。在这一时期，主要的炎症防御途径被激活，包括补体、白细胞、细胞因子、血小板、纤溶和凝血[20]在缺血期结束时，主动脉钳被释放，允许心肌再灌注。心肌再灌注也是全身炎症反应的重要因素。这一时期最终导致全身器官损伤，包括心脏、肺和肾脏[21]。因此，心肌炎症的激活会引起全身炎症反应综合征和血流动力学不稳定。对于严重的先前存在的心脏状况和高炎症能力，这一过程应该更加复杂。
对于非CPB的心脏手术的患者，有研究认为通过避免CPB能降低术后AF的发生率[22]，但也有研究表明，CPB的心脏手术患者与非CPB的心脏手术患者术后AF的发生率相似[23]。Keiichi等对39例非CPB下冠状动脉旁路移植术患者进行了回顾性分析，在Logistic回归分析中，IL-6浓度和年龄与术后AF显著相关[24]。且应用甲基强的松龙和地塞米松等葡萄糖类药物可显著降低血浆IL-6浓度，可降低冠状动脉旁路移植术后AF的发生率[25]。此外，手术创伤对冠状动脉旁路移植术后炎症反应的影响程度高于CPB[3]，提示炎症参与了冠状动脉旁路移植术POAF的发病机制。
此外，对于炎症标志物，也有研究表明其与术后AF有关联，如CRP、IL-2、IL-6、TNF-α和IL-8[26]。CRP是一种由肝脏产生的急性期蛋白，是反映机体炎症状态的最敏感指标。它是由IL刺激产生的，并与蛋白质结合。心脏手术后，CRP在术后第2天和第3天达到最高水平。因此，AF的发病率在这一手术期也达到了最高。CRP浓度在AF患者中明显升高，并被认为是AF的预测因子[27]。Lo等[28]调查了基线CRP浓度是否影响术后AF的风险，他们测定了冠状动脉旁路手术患者术后CPB前、后的CRP浓度发现，在CPB和非CPB冠状动脉手术中，CRP浓度较高的患者POAF风险较高。我们可以得出结论，CRP是炎症和AF的重要标志。术前、术后CRP浓度高是预测AF的有力指标。IL-2、IL-6、IL-8和TNF-α由T淋巴细胞、巨噬细胞和单核细胞分泌，它们激活淋巴细胞，刺激CRP的合成和白细胞的产生[1]。这一机制表明，IL浓度的增加是AF的一个标志。Ucar等[11]观察CRP和IL-6预测POAF的效果，在冠状动脉旁路移植术后的术前和术后第1天测定IL-6和超敏C反应蛋白（hypersensitiveC-reactiveprotein，hs-CRP）浓度发现，在术后第1天，发生AF的患者血清IL-6和hs-CRP浓度升高[29]。根据这些研究，我们可以得出结论，心脏手术后炎症介质如IL、TNF-α的激活与术后AF有关。
4外科术后心房颤动的抗炎干预
几种具有直接或间接多用途抗炎作用的药物已经在AF患者的相关实验和临床环境中进行了测试。秋水仙碱是一种通过抑制微管聚合作用，对心包炎有很好的治疗作用的抗炎剂。越来越多的证据表明，它的短期使用大大减少了消融或肺静脉隔离后以及心脏手术后的AF负荷[30]。然而常见的胃肠道副作用可能会限制其使用。
他汀类药物具有多种促炎作用，包括抗炎作用，可能有利于心房重构。因此，他汀类药物可能对预防AF有效，尤其是在术后预防方面。事实上，越来越多的证据支持这一假设，表明他汀类药物预处理可以减少心脏手术后的AF负荷，同时调节术后CRP浓度的升高[31]。此外，更有限的证据表明，特别是罗舒伐他汀和阿托伐他汀降低了发生AF的风险和早期复发性AF后电复律[32]。更有研究表明噻唑烷二酮治疗药物如罗格列酮[33]，补充N-3脂肪酸[34]，醛固酮拮抗剂[35]也可能对治疗术后AF有益。
类固醇治疗是一种经典的抗炎干预，很多研究也在AF患者中进行了试验。但是对于心脏手术术中给予地塞米松预防POAF的作用，研究结论却并不相同。VanOsch等[36]研究了术中单剂量地塞米松预防POAF的效果，发现地塞米松不能有效预防AF。但是，也有研究表明，多剂量地塞米松治疗对预防POAF有保护作用[37]。Sobieski等[38]研究了地塞米松对CPB诱导的炎症反应的抑制作用，发现IL-6浓度明显降低，而补体c3a无明显下降。最近研究发现，在临床背景下，短期类固醇治疗似乎减少了消融后AF的复发。Takashi等[39]更是在一项针对位阵发性AF患者的随机对照试验中得出相同的结论：短暂使用小剂量皮质类固醇在患者射频消融术后不久可能是有效和安全的，不但可以防止AF复发，并且在中期随访期间也能够预防复发。
显然，抗炎干预措施如秋水仙素、他汀类药物和类固醇的最大益处是在因心脏手术或导管消融等组织损伤而引起相当大的炎症反应的环境中观察到的。应当承认的是联合多靶点抗炎干预缺乏检查。此外，对于心脏手术术中给予地塞米松预防POAF的作用，研究结论更是并不相一致。因而，我们可以认为还需要更多的研究来阐明炎症的确切作用，并阐明抗炎干预对AF的影响。
心脏外科手术是诸如冠心病，瓣膜病，心律失常等心血管疾病的主要治疗手段，而心脏外科手术术后最重要的并发症之一是AF。尽管对于心脏外科POAF的发生、发展与炎症反应之间的因果关系，我们并不明确，但是越来越多的研究数据表明，两者存在关联，一些炎症标志物甚至可以预测心脏外科POAF的发生及预后，而抗炎干预亦有可能有益于AF的预防和治疗。毫无疑问，我们需要更多的研究来明确心脏外科术后心动与炎症反应的因果关系以及抗炎干预的作用。
参考文献（略）
敬请
